Eparina

L’eparina è un principio attivo appartenente alla categoria degli anticoagulanti, sostanze che sono in grado di rallentare o inibire il processo di coagulazione del sangue agendo su quei fattori che intervengono nel meccanismo della coagulazione. L’eparina non è in grado, invece, di dissolvere coaguli sanguigni già formatisi; a questo scopo si deve ricorrere a un’altra categoria di farmaci, quella dei fibrinolitici (o trombolitici).

L’eparina è ampiamente utilizzata in ambito medico come farmaco iniettabile in quei pazienti nei quali, per motivi diversi (maggiore coagulabilità del sangue, presenza di determinate patologie o fattori di rischio) è necessario prevenire la formazione di trombi. La si impiega, per esempio, in caso di trombosi venosa profonda, sindrome coronarica acuta (l’insieme dei sintomi e dei segni che insorgono in seguito a un restringimento delle coronarie), fibrillazione atriale, pazienti in dialisi o sottoposti a interventi di chirurgia maggiore ecc.

In ambito terapeutico sono utilizzate sia eparine a basso peso molecolare, sia eparine standard o non frazionate; le eparine a basso peso molecolare possono essere somministrate per via sottocutanea anche in ambito domiciliare, mentre le eparine standard vengono somministrate per via endovenosa o per infusione; il loro impiego è di solito riservato all’ambito ospedaliero. Si ricorda che l’eparina non può essere assunta oralmente in quanto verrebbe digerita e inattivata.

L’eparina è stata inserita nell’elenco dei farmaci essenziali per l’OMS ed è considerato uno dei farmaci più sicuri ed efficaci previsti dal sistema sanitario.

Il termine eparina deriva dal greco ηπαρ (fegato); fu infatti inizialmente estratta dal fegato di cane.

A cosa serve l’eparina

Le indicazioni principali all’impiego di eparina sono la profilassi e la terapia della malattia tromboembolica venosa ed arteriosa.

Modalità di utilizzo e posologia

La posologia e le modalità di utilizzo possono variare a seconda dello specifico caso, in base all’età del paziente e al giudizio del medico. Per le dosi e le modalità di somministrazione consultare il foglietto illustrativo.

L’eparina entra nel principio di coagulazione

Avvertenze e controindicazioni

Il trattamento di persone anziane, di soggetti con una storia di allergia o con insufficienza epatica o renale richiede una sorveglianza particolare.

Emorragie

Possono avvenire in qualunque distretto dell’organismo in pazienti che ricevono eparina sodica e calcica. Un inspiegabile calo dell’ematocrito, una caduta della pressione arteriosa, o qualsiasi altro segno o sintomo non attribuibile ad altre cause dovrebbe far sospettare un evento emorragico. L’eparina sodica o calcica dovrebbe essere usata con estrema cautela in patologie nelle quali vi sia rischio di emorragie. Alcune di tali condizioni sono:

• cardiovascolari: endocardite batterica sub-acuta, grave ipertensione non controllata dalla terapia anti-ipertensiva;
• ematologiche: condizioni associate ad aumentata tendenza alle emorragie come sindromi emofiliche o carenza di fattori della coagulazione, trombocitopenia, trombocitopatie e alcune porpore vascolari emorragiche (tipo malattia di Rendu-Osler);
• gastrointestinali: ulcera peptica, esofagiti o gastriti erosive, malattia infiammatoria intestinale in fase attiva, altre patologie gastroenterologiche a rischio emorragico, drenaggio continuo dello stomaco o del piccolo intestino;
• chirurgiche: durante e immediatamente dopo rachicentesi o anestesia spinale oppure interventi chirurgici maggiori a carico del cervello, della colonna vertebrale o dell’occhio;
• altre: malattie epatiche con alterazioni dei parametri della coagulazione e/o varici esofagee o gastropatia da ipertensione portale a rischio emorragico elevato, minaccia d’aborto.

Test di coagulazione

Quando si somministra eparina sodica o calcica a dose anticoagulante, il loro dosaggio dovrebbe essere determinato con frequenti test di coagulazione. Se i test di coagulazione sono al di sopra dell’intervallo terapeutico o se si verificano emorragie, si dovrà l’opportunità di un dosaggio ridotto o, addirittura, la sospensione della terapia.

Data l’azione transitoria della eparina sodica, le prove di emocoagulazione torneranno entro i limiti di norma nel giro di poche ore; per l’eparina calcica possono essere necessari tempi più lunghi.

Trombocitopenia da eparina

La trombocitopenia (piastrinopenia; trombociti è sinonimo di piastrine) è una complicazione ben nota della terapia con eparina sodica o calcica e può comparire da 4 a 10 giorni dopo l’inizio del trattamento, ma anche prima in caso di precedente trombocitopenia da eparina. Nel 10-20% dei pazienti può comparire una lieve trombocitopenia (conta piastrinica maggiore di 100.000/mm3), che può restare stabile o regredire, anche se la somministrazione di eparina viene continuata.

In alcuni casi invece (dallo 0,3 al 3% dei casi) si può determinare una forma più grave (trombocitopenia da eparina di II tipo), immunomediata caratterizzata dalla formazione di anticorpi contro il complesso eparina-fattore piastrinico 4. In questi pazienti si possono sviluppare nuovi trombi associati con trombocitopenia, derivanti dall’irreversibile aggregazione di piastrine indotta dall’eparina, la cosiddetta “sindrome del trombo bianco”. Tale processo può portare a gravi complicazioni tromboemboliche come necrosi cutanea, cancrena delle estremità che può rendere in alcuni casi necessaria l’amputazione, infarto miocardico, embolia polmonare, stroke e a volte morte. Perciò, la somministrazione di eparina sodica o calcica dovrebbe essere interrotta oltre che per comparsa di piastrinopenia, anche se il paziente sviluppa una nuova trombosi o un peggioramento di una trombosi precedente. La prosecuzione della terapia anticoagulante, per la trombosi causa del trattamento in corso o per una nuova comparsa o peggioramento, andrebbe intrapresa, dopo sospensione dell’eparina, con un anticoagulante alternativo. È rischioso l’impiego in questi casi delle eparine a basso peso molecolare per la possibilità di cross-reattività, quanto quello di una immediata introduzione della terapia anticoagulante orale (descritti casi di peggioramento della trombosi). Quindi una trombocitopenia di qualunque natura deve essere attentamente monitorata. Se la conta piastrinica scende al di sotto di 100.000/mm3, o se si verifica trombosi ricorrente, l’eparina (sodica o calcica che sia) deve essere sospesa. Una conta piastrinica andrebbe valutata prima del trattamento e di seguito due volte alla settimana per il primo mese in caso di somministrazioni protratte.

Diminuita sensibilità all’eparina

Una diminuita sensibilità all’eparina sodica o calcica si può verificare nella febbre, trombosi, tromboflebite, infezioni con tendenza trombotica, stati infiammatori, a volte in corso di infarto miocardico, cancro, carenza di antitrombina III e nei pazienti post-chirurgici.

In caso di trattamento eparinico a dosi anticoagulanti evitare la somministrazione intramuscolare di farmaci.

Nei pazienti sottoposti ad anestesia spinale o peridurale, ad analgesia epidurale o a puntura lombare, la profilassi con basse dosi di eparina non frazionata può essere molto raramente associata con ematomi spinali o epidurali che possono portare a paralisi di durata prolungata o permanente. Il rischio è aumentato dall’uso di cateteri peridurali a permanenza per infusione continua, dall’assunzione concomitante di farmaci che influenzano l’emostasi come gli antinfiammatori non steroidei (FANS), gli inibitori dell’aggregazione piastrinica o gli anticoagulanti, da traumi o da punture spinali ripetute, dalla presenza di un sottostante disturbo della emostasi e dalla età avanzata. La presenza di uno o più di questi fattori di rischio dovrà essere attentamente valutata prima di procedere a questo tipo di anestesia/analgesia, in corso di profilassi con eparine non frazionate.

Di regola l’inserimento del catetere spinale deve essere effettuato dopo almeno 8-12 ore dall’ultima somministrazione di eparina non frazionata (abitualmente calcica) a basse dosi profilattiche. Dosi successive non dovrebbero essere somministrate prima che siano trascorse almeno 2-4 ore dall’inserimento o dalla rimozione del catetere, ovvero ulteriormente ritardate o non somministrate nel caso di aspirato emorragico durante il posizionamento iniziale dell’ago spinale o epidurale. La rimozione di un catetere epidurale “a permanenza” dovrebbe essere fatta alla massima distanza possibile (8-12 ore circa) dalla ultima dose profilattica di eparina eseguita in corso di anestesia.

Qualora si decida di somministrare eparina non frazionata prima o dopo di un’anestesia peridurale o spinale, si deve prestare estrema attenzione e praticare un frequente monitoraggio per individuare segni e sintomi di alterazioni neurologiche come: dolore lombare, deficit sensoriale e motorio (intorpidimento e debolezza degli arti inferiori), alterazioni della funzione vescicale o intestinale. Il personale infermieristico dovrebbe essere istruito ad individuare questi segni e sintomi. I pazienti dovrebbero essere istruiti ad informare immediatamente il personale medico o infermieristico se si verifica uno qualsiasi dei suddetti sintomi.

Se si sospettano segni o sintomi di ematoma epidurale o spinale, deve essere formulata una diagnosi immediata ed iniziato un trattamento che comprenda la decompressione del midollo spinale.

Gravidanza e allattamento

L’eparina non oltrepassa la barriera placentare. Il medicinale deve essere usato sotto una sorveglianza particolare durante la gravidanza, specialmente nell’ultimo trimestre e nell’immediato periodo post-partum, per il rischio di emorragia utero-placentare.

L’eparina non viene escreta nel latte materno.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

L’eparina non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Interazioni

Interazioni con farmaci che aumentano il rischio emorragico

Anticoagulanti orali

L’eparina (sodica o calcica) a dosaggio anticoagulante può prolungare lievemente il tempo di protrombina (incremento di circa 0,5 dell’INR). Bisogna considerare questo aspetto nella valutazione di tale parametro, soprattutto quando si procede a embricazione (termine che in medicina viene utilizzato come sinonimo di sovrapposizione) della terapia eparinica con quella anticoagulante orale. Si raccomanda grande attenzione clinico-laboratoristica (valutazione frequente di PT e APTT ovvero tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale attivata) in caso di uso combinato di eparina non frazionata a dosi anticoagulanti con questi farmaci.

Antiaggreganti piastrinici

Farmaci come aspirina (acido acetilsalicilico), salicilati, dipiridamolo, idrossiclorochina, ticlopidina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o altri farmaci che interferiscono con l’aggregazione piastrinica (che costituisce la principale difesa emostatica del paziente eparinizzato) possono indurre sanguinamento e dovrebbero essere utilizzati con molta cautela nei pazienti trattati con eparina sodica o calcica, soprattutto se a dosi anticoagulanti.

Trombolitici

Possibile aumento del rischio di sanguinamento. Destrano 40 (iniettabile)

Aumento del rischio emorragico (per inibizione della funzione piastrinica). Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS).

Aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica e effetto lesivo sulla mucosa gastro-duodenale).

Associazioni che richiedono speciali precauzioni, altre terapie concomitanti

Digitale, tetracicline, nicotina, glucocorticoidi, penicilline, fenotiazine, antistaminici possono parzialmente ridurre l’azione anticoagulante dell’eparina.

Miscele di eparina con soluzioni di altri farmaci possono dar luogo a precipitati e a perdita di attività.

Azione antagonista della protamina

La protamina serve per la rapida neutralizzazione dell’attività dell’eparina, in caso di sanguinamento significativo. La quantità richiesta dipende dal tasso ematico di eparina somministrata e dal tempo intercorso dall’iniezione. La somministrazione di protamina deve essere fatta in infusione lenta endovena; 50 mg di protamina neutralizzano 5.000 UI di eparina. La dose di protamina che si deve somministrare per neutralizzare un bolo eparinico cala in proporzione al tempo trascorso dalla somministrazione del bolo (subito dopo il bolo il 100% della dose, dopo 1 ora il 50%, dopo 2 ore il 25%).

La dose di protamina da somministrare in caso di infusione continua di eparina è quella utile per neutralizzare le UI di eparina infuse nelle ultime 4 ore.

In caso di trattamento con eparina calcica sottocute a dose anticoagulante si deve somministrare una dose di protamina per neutralizzare circa il 25% della ultima dose eparinica, ripetendo tale somministrazione ogni 3 ore fino a 4 volte.

Eparina – Effetti collaterali

Nel foglietto illustrativo, gli effetti collaterali che possono verificarsi in seguito all’utilizzo di eparina sono elencati in base alla Classificazione per sistemi e organi, in ordine decrescente di gravità all’interno di ciascuna classe di frequenza: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1.000, <1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000) e Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Fra gli effetti collaterali molto comuni e comuni ricordiamo:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: emorragia. L’emorragia è la principale complicanza che si può verificare durante il trattamento con eparina sodica o calcica, in particolar modo alle dosi anticoagulanti.

Sono stati registrati fenomeni emorragici sia sotto forma di ematoma nella sede di iniezione, che a varia localizzazione: ematoma della ferita chirurgica, sanguinamento del tratto gastro-intestinale, emorragie retro-peritoneali o intracraniche, ematuria, epistassi, emorragia gengivale, emorragia sottocongiuntivale ed ematoma palpebrale, sanguinamento emorroidario, sanguinamenti minori.

Tempi di coagulazione al di sopra dell’intervallo terapeutico o piccole emorragie durante la terapia possono essere in genere risolti riducendo il dosaggio o, se del caso, sospendendo temporaneamente il farmaco.

Sanguinamenti gastro-enterico o urinario durante la terapia anticoagulante possono indicare la presenza di una sottostante lesione occulta. Il sanguinamento può avvenire in qualsiasi distretto dell’organismo ma certe specifiche complicazioni emorragiche potrebbero essere difficili da individuare:

• emorragia surrenalica, con conseguente insufficienza surrenalica acuta è stata descritta durante terapia anticoagulante. Perciò, il trattamento va interrotto se il paziente sviluppa segni e sintomi di insufficienza surrenalica acuta;
• emorragia ovarica (corpus luteum) si è sviluppata in donne in età fertile in terapia anticoagulante a lungo o a breve termine;
• emorragie retroperitoneali.

In ogni caso di emorragia non minore la terapia eparinica andrà interrotta e in caso di emorragia maggiore l’eparina ancora in circolo andrà neutralizzata mediante somministrazione di protamina.

Disturbi del sistema immunitario

• Comuni: reazioni generalizzate da ipersensibilità con brividi, febbre, e orticaria e, più raramente asma, rinite, lacrimazione, shock.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

• Comune: irritazione locale con prurito, eritema, noduli cutanei, lieve dolore, ematoma, ulcerazione, ascesso sottocutaneo o flebite possono seguire a una somministrazione sottocutanea di eparina. Queste complicazioni sono molto più comuni dopo somministrazione intramuscolare, per cui quest’ultimo uso è assolutamente da evitare, anche occasionalmente.

Sovradosaggio

Il sovradosaggio accidentale di eparina può causare complicanze emorragiche.

Il rischio di sanguinamento è proporzionale al livello di ipocoagulabilità e all’integrità vascolare del paziente. La neutralizzazione della eparinemia si ottiene immediatamente per mezzo di una iniezione endovenosa di solfato di protamina che neutralizza l’eparina formando un complesso inattivo. Tuttavia, l’uso di questo antidoto deve tener conto dei suoi effetti collaterali.

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NOTA IMPORTANTE – Questa pagina non sostituisce in alcun modo le informazioni presenti nei foglietti illustrativi che accompagnano i farmaci; in particolare per composizione, forma farmaceutica, posologia, proprietà farmacologiche e informazioni farmaceutiche riferirsi al foglietto illustrativo. Nessun farmaco deve essere assunto senza consultare il proprio medico.