RU-486 (il principio attivo è il mifepristone) è il nome di un farmaco antiprogestinico che viene utilizzato per l’interruzione volontaria della gravidanza; è quindi un metodo di aborto alternativo a quello chirurgico, si parla infatti di aborto farmacologico o anche di aborto chimico.
Il mifepristone è un ormone steroideo che agisce, bloccandolo, sul progesterone, un altro ormone steroideo appartenente al gruppo degli ormoni progestinici che favorisce il mantenimento dello stato di gravidanza.
L’efficacia del mifepristone è aumentata dall’associazione con una prostaglandina, il misoprostolo (Cytotec).
L’aborto farmacologico prevede quindi l’assunzione di due farmaci; il primo è la pillola RU-486, il secondo, che viene assunto 48 ore dopo, è appunto il misoprostolo che ha il compito di provocare l’espulsione del materiale abortivo, espulsione che avviene tramite sanguinamento e contrazioni.
L’aborto farmacologico non prevede il ricorso all’anestesia. Un uso corretto del metodo garantisce un’alta percentuale di funzionamento (circa il 95%). Se il metodo non funziona si deve ricorrere al raschiamento.
Il farmaco RU-486 non deve essere confuso con la cosiddetta pillola del giorno dopo, un farmaco utilizzato come metodo contraccettivo e non come metodo abortivo. I due farmaci differiscono sia per quanto riguarda i principi attivi (quello della pillola del giorno dopo è il levonorgestrel) sia per quanto concerne le modalità d’assunzione e il meccanismo di azione.
Gli effetti collaterali relativi all’aborto farmacologico sono essenzialmente riconducibili all’utilizzo delle prostaglandine; gli studi effettuati hanno riportato dolori di tipo crampiforme, nausea, vomito, diarrea, perdite ematiche. In linea generale gli effetti collaterali della metodica farmacologica sono inferiori rispetto a quelli riscontrabili con l’intervento chirurgico.
Mifepristone – Cenni storici
Il mifepristone è stato scoperto nel 1980 da Étienne-Émile Baulieu, un biologo francese in forza ai laboratori Roussel Uclaf; lo scienziato stava lavorando su alcuni derivati del progesterone e scoprì questa sostanza che fu inizialmente denominata RU-38486 (dalle iniziali del nome dei laboratori, Roussel Uclaf e da un numero di serie) per poi diventare definitivamente RU-486.
La commercializzazione del mifepristone associato a prostaglandine iniziò in Francia nel 1988 (il nome commerciale è Mifegyne). L’approvazione all’uso del farmaco RU-486 è arrivata in seguito in altri Paesi europei e negli Stati Uniti. Nel nostro Paese l’uso del farmaco fu approvato nel 1999, ma non come metodo abortivo bensì come medicinale per la cura della sindrome di Cushing, un quadro clinico provocato da un eccesso di produzione di cortisolo (ipercortisolismo).
La sicurezza del mifepristone è stata confermata nel 2003 dall’Organizzazione Mondiale della Sanità.
Il 30 luglio 2009 la RU-486 viene approvata dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) con 4 voti favorevoli su 5. Dal 10 dicembre 2009, con la pubblicazione sulla Gazzetta Ufficiale dell’autorizzazione all’immissione in commercio, la RU-486 entra definitivamente a far parte dei farmaci utilizzabili in Italia.
Va comunque precisato che, nonostante che la RU-486 sia stata approvata nel nostro Paese soltanto nel 2009, già dal 2005 alcune strutture ospedaliere avevano iniziato a utilizzare il metodo farmacologico tramite la doppia somministrazione di mifepristone e prostaglandine.
Attualmente la RU-486 è in uso in tutti gli Stati dell’Unione europea, fatta eccezione per Polonia e Lituania, oltre che Irlanda e Malta, Paesi nei quali l’aborto non è consentito.
Mifepristone (Mifegyne) – A cosa serve
Per l’interruzione della gravidanza, MIFEGYNE® (mifepristone) e la prostaglandina possono essere prescritti e somministrati solo nel rispetto delle normative e dei regolamenti nazionali presenti nei vari paesi.
– Interruzione medica di gravidanza intrauterina in corso.
Usato in associazione sequenziale con un analogo delle prostaglandine, fino al 63° giorno di amenorrea.
– Rilasciamento e dilatazione della cervice uterina prima dell’interruzione chirurgica della gravidanza nel corso del primo trimestre.
– Preparazione all’azione degli analoghi delle prostaglandine nell’interruzione terapeutica della gravidanza (oltre il primo trimestre).
– Induzione del travaglio in caso di morte intrauterina fetale.
In pazienti nelle quali non è possibile utilizzare prostaglandine od ossitocina.
Posologia e modo di somministrazione
La posologia e le modalità di utilizzo del mifepristone possono variare a seconda dello specifico caso, in base all’età del paziente e al giudizio del medico.
Prima di usare Mifepristone si devono informare il medico e/o il farmacista della propria storia clinica, in particolare di: problemi ai reni, problemi al fegato e altri problemi medici.
Per le dosi e le modalità di somministrazione consultare il foglietto illustrativo.
Formula strutturale del mifepristone, principio attivo del farmaco Mifegyne
Controindicazioni
Questo prodotto NON DEVE MAI essere prescritto nei casi seguenti.
In tutte le indicazioni:
- insufficienza surrenalica cronica,
- allergia nota al mifepristone o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto,
- asma severa non controllata dalla terapia,
- porfiria ereditaria.
Nell’indicazione: interruzione medica di gravidanza in corso
- gravidanza non confermata da esame ecografico o test di laboratorio,
- gravidanza oltre i 63 giorni di amenorrea,
- sospetta gravidanza extrauterina,
- controindicazioni all’analogo della prostaglandina scelto.
Nell’indicazione: ammorbidimento e dilatazione della cervice uterina prima dell’interruzione chirurgica della gravidanza:
- gravidanza non confermata da esame ecografico o test di laboratorio,
- gravidanza oltre gli 84 giorni di amenorrea,
- sospetta gravidanza extrauterina.
Preparazione all’azione degli analoghi della prostaglandina nell’interruzione terapeutica della gravidanza (oltre il primo trimestre):
- controindicazioni all’analogo delle prostaglandine scelto.
Induzione del travaglio in caso di morte fetale intrauterina
Nel caso fosse necessaria l’associazione con una prostaglandina, fare riferimento alle controindicazioni per l’analogo delle prostaglandine scelto.
Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
In assenza di studi specifici, Mifegyne non è raccomandato in pazienti con:
- Insufficienza renale,
- Insufficienza epatica,
- Malnutrizione.
Mifepristone – Interruzione medica di gravidanza intrauterina in corso
Questo metodo richiede il coinvolgimento attivo della paziente che dovrebbe essere informata sui requisiti del metodo:
- la necessità di associare un trattamento con una prostaglandina da somministrare alla seconda visita,
- la necessità di una visita di follow up (3a visita) da 14 a 21 giorni dalla somministrazione di Mifegyne per verificare la completa espulsione,
- il possibile insuccesso del metodo, che comporta il ricorso ad un altro metodo per l’interruzione della gravidanza.
Nel caso si verifichi una gravidanza con un dispositivo intrauterino in situ, il dispositivo deve essere rimosso prima della somministrazione di Mifegyne.
L’espulsione può aver luogo prima della somministrazione della prostaglandina (in circa il 3% dei casi). Ciò non esclude la visita di controllo al fine di verificare la completa espulsione e lo svuotamento dell’utero.
Rischi correlati al metodo
– Fallimenti
Il rischio non trascurabile di fallimento, che si verifica nel 1,3-7,5% dei casi, rende obbligatoria la visita di controllo per verificare che l’espulsione sia completa.
Nella rara evenienza di una espulsione incompleta, è necessario il trattamento chirurgico. L’efficacia del metodo diminuisce con il numero di gravidanze, e di conseguenza con l’aumentare dell’età della paziente.
– Sanguinamento
La paziente deve essere informata dell’evenienza di un prolungato sanguinamento vaginale (in media pari o superiore a 12 giorni dopo assunzione di Mifegyne) che può essere abbondante. Il sanguinamento si verifica nella quasi totalità dei casi e non è in alcun modo prova di una espulsione completa.
La paziente deve essere informata sull’impossibilità di intraprendere viaggi che la portino lontano dal centro di prescrizione fino a che non sia stata verificata la completa espulsione. Riceverà istruzioni precise su chi contattare e dove recarsi in caso si verifichino problemi, soprattutto in caso di sanguinamento vaginale molto abbondante.
È necessaria una visita di controllo in un periodo tra i 14 ed i 21 giorni dalla somministrazione di Mifegyne per verificare con metodi appropriati (esame clinico, ecografia e misura dei livelli di Beta- HCG) che l’espulsione sia stata completa e che il sanguinamento vaginale sia terminato. In caso di sanguinamento persistente (anche lieve) dopo la visita di controllo, deve esserne verificata la scomparsa nel giro di pochi giorni.
Qualora si sospetti una gravidanza in atto, può essere necessario un ulteriore esame ecografico per valutarne la vitalità
La persistenza di sanguinamento vaginale in questa fase potrebbe essere indice di aborto incompleto o di una gravidanza extra-uterina non rilevata e bisogna quindi considerare un trattamento appropriato.
In caso di una gravidanza in atto, diagnosticata dopo la visita di controllo, si dovrà proporre alla paziente un altro metodo per l’interruzione della gravidanza.
Dal momento che un sanguinamento abbondante che richieda un raschiamento emostatico si verifica nello 0-1,4% dei casi di interruzione medica di gravidanza, bisogna porre particolare attenzione alle pazienti con disordini dell’emostasi con ipocoagulabilità, o con anemia. La decisione di ricorrere al metodo medico o chirurgico deve essere stabilita con un consulto specialistico, a seconda del tipo di disordine dell’emostasi e del grado di anemia.
– Infezione:
Rari gravi casi di sindrome da shock tossico fatale o shock settico causato da patogeni atipici come Clostridium sordellii endometritis ed Escherichia coli anche senza la presenza di febbre o altri chiari sintomi di infezione, sono stati riportati dopo l’interruzione medica della gravidanza effettuata con l’uso 200 mg di mifepristone seguita dalla somministrazione non autorizzata per via vaginale o orale di misoprostolo in compresse. I medici devono essere consapevoli di questa complicazione potenzialmente fatale.
– Ammorbidimento e dilatazione della cervice uterina prima dell’interruzione chirurgica della gravidanza
Per la piena efficacia della terapia, l’uso di Mifegyne deve essere seguito, a 36-48 ore di distanza e non oltre, dall’interruzione chirurgica.
Rischi relativi al metodo
Sanguinamento
La paziente deve essere informata del rischio di sanguinamento vaginale che può essere abbondante, in seguito all’assunzione di Mifegyne. Deve essere informata del rischio di aborto (sebbene minimo) prima dell’intervento chirurgico: deve essere informata su dove recarsi per verificare la completa espulsione, o in caso di una qualsiasi emergenza.
Dal momento che un abbondante sanguinamento con necessità di raschiamento si verifica in circa l’1 % delle pazienti, bisogna porre particolare attenzione alle pazienti con disordini dell’emostasi, ipocoagulabilità o anemia grave.
Altri rischi
Rischi associati alla procedura chirurgica.
– In tutti i casi
L’uso di Mifegyne richiede la determinazione del gruppo sanguigno e, quindi, la prevenzione dell’alloimmunizzazione Rh, come pure altre misure generali abitualmente adottate nelle interruzioni di gravidanza. Nel corso di studi clinici, si sono verificate gravidanze nell’intervallo tra l’espulsione dell’embrione e la ricomparsa delle mestruazioni.
Per evitare la potenziale esposizione al mifepristone di una gravidanza successiva, si raccomanda di evitare il concepimento durante il successivo ciclo mestruale. Pertanto, è necessario adottare metodi contraccettivi affidabili il prima possibile dopo la somministrazione di mifepristone.
Precauzioni di impiego – In tutti i casi
In caso di una sospetta insufficienza surrenalica acuta, si raccomanda la somministrazione di desametasone. 1 mg di dexametasone antagonizza una dose di 400 mg di mifepristone.
A causa dell’attività antiglucocorticoidea del mifepristone, l’efficacia della terapia corticosteroidea a lungo termine, inclusi i corticosteroidi per inalazione nei pazienti asmatici, può risultare ridotta nei 3-4 giorni successivi all’assunzione di Mifegyne. È necessario un aggiustamento della terapia.
L’efficacia del metodo può, in via teorica, ridursi a causa delle proprietà antiprostaglandiniche dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa l’aspirina (acido acetilsalicilico). Vi sono evidenze limitate che suggeriscono che la somministrazione contemporanea di FANS nel giorno di somministrazione della dose di prostaglandina non influenza in modo sfavorevole gli effetti del mifepristone o della prostaglandina sulla maturazione cervicale o sulla contrattilità uterina e non riduce l’efficacia clinica dell’interruzione medica di gravidanza.
– Interruzione medica di gravidanza intrauterina in corso
Sono stati segnalati eventi cardiovascolari, rari ma gravi, dopo la somministrazione intramuscolare di analoghi delle prostaglandine. Per tale ragione, le pazienti a rischio per malattie cardiovascolari o patologie cardiovascolari conclamate devono essere trattate con prudenza.
Metodo di somministrazione della prostaglandina
Durante l’assunzione e per le tre ore successive, le pazienti devono essere monitorate presso il centro di trattamento, per non tralasciare possibili effetti acuti della somministrazione della prostaglandina. Il centro di trattamento deve essere dotato con attrezzature mediche idonee.
Al momento della dimissione dal centro di trattamento, a tutte le pazienti devono essere forniti i farmaci appropriati in base alla necessità e le pazienti devono ricevere informazioni dettagliate riguardo i segni e sintomi potenziali che potrebbero manifestarsi e devono ricevere istruzioni per avere accesso diretto al centro di trattamento, mediante chiamata telefonica o accesso locale.
– Per l’impiego sequenziale di Mifegyne – Prostaglandina, in qualunque indicazione
Se indicato, si devono seguire le precauzioni relative alla prostaglandina utilizzata.
Interazioni
Non sono stati effettuati studi di interazione. Sulla base del metabolismo di questo farmaco, mediato da CYP3A4, è possibile che ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina e succo di pompelmo possano inibirne il metabolismo (aumentando i livelli sierici di mifepristone). Inoltre, rifampicina, desametasone, iperico e alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, fenobarbitale, carbamazepina) possono indurre il metabolismo del mifepristone (riducendo i livelli sierici di mifepristone).
In base a informazioni sull’inibizione in vitro, la somministrazione contemporanea di mifepristone può indurre un aumento dei livelli sierici di farmaci che sono substrati del CYP3A4. A causa della lenta eliminazione del mifepristone dall’organismo, tale interazione può essere osservata per un periodo prolungato dopo la sua somministrazione. Perciò, si deve porre attenzione quando il mifepristone viene somministrato insieme a farmaci che sono substrati del CYP3A4 e hanno uno stretto intervallo terapeutico, inclusi alcuni agenti utilizzati in corso di anestesia generale.
Gravidanza e allattamento
Negli animali (vedere paragrafo Dati preclinici di sicurezza nel foglietto illustrativo presente nella confezione), l’efficacia abortiva del mifepristone preclude l’appropriata valutazione di qualsiasi effetto teratogeno della molecola.
A dosi inferiori rispetto a quelle utilizzate a scopo abortivo, sono stati osservati casi isolati di malformazioni nei conigli, ma non nei ratti o nei topi, casi numericamente insufficienti per essere considerati significativi o attribuibili al mifepristone.
Nella pratica clinica, sono stati riportati rari casi di malformazione delle estremità degli agli arti inferiori (tra cui piede-torto), nel caso in cui Mifegyne è stato somministrato da solo o in associazione con le prostaglandine. Comunque , i dati sono troppo limitati per determinare se la molecola è teratogena anche nell’uomo.
Di conseguenza:
Le pazienti devono essere informate sull’assoluta necessità della visita di controllo, a causa del rischio di insuccesso del metodo medico di interruzione della gravidanza e del rischio non noto per il feto (vedere paragrafo Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
Nel caso in cui venga rilevato l’insuccesso del metodo alla visita di controllo (gravidanza vitale in corso) e la paziente sia ancora d’accordo, l’interruzione della gravidanza deve essere portata a termine con un altro metodo.
Nel caso in cui la paziente desideri portare a termine la gravidanza nonostante le informazioni date sul rischio di teratogenicità, deve essere avviato un attento monitoraggio ecografico della gravidanza, con particolare attenzione agli arti.
Allattamento
Il mifepristone è un composto lipofilo e può teoricamente essere escreto nel latte materno. Tuttavia, non esistono dati disponibili in merito. Di conseguenza, l’impiego del mifepristone deve essere evitato durante l’allattamento al seno.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Mifepristone – Effetti collaterali
Di seguito si riportano gli effetti collaterali più comuni:
- Patologie gastrointestinali – Molto comune: Nausea, vomito, diarrea (gli effetti gastrointestinali correlati alle prostaglandine sono riportati frequentemente) – Comune: Crampi, lievi o moderati
- Infezioni ed infestazioni – Comune: Infezione post-aborto. Infezioni sospette o confermate (endometrite, malattia infiammatoria pelvica) sono state riportate in meno del 5% delle pazienti.
- Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella – Molto comune: Contrazioni e crampi uterini (10 – 45%) nelle ore successive all’assunzione della prostaglandina. – Comune
- Gravi sanguinamenti si verificano circa nel 5% dei casi e possono richiedere raschiamento emostatico fino all’1,4% dei casi.
Sovradosaggio
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
In caso di ingestione accidentale di dosi massive, potrebbero verificarsi segni di insufficienza surrenalica. Segni di intossicazione acuta possono richiedere un trattamento specialistico che includa la somministrazione di desametasone.
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NOTA IMPORTANTE – Questa pagina non sostituisce in alcun modo le informazioni presenti nei foglietti illustrativi che accompagnano i farmaci; in particolare per composizione, forma farmaceutica, posologia, proprietà farmacologiche e informazioni farmaceutiche riferirsi al foglietto illustrativo. Nessun farmaco deve essere assunto senza consultare il proprio medico.
